Medycyna

Penicylina, pierwszy antybiotyk, który znalazł powszechne zastosowanie w lecznictwie, ciągłe pozostaje pod wieloma wzglądami antybiotykiem najlepszym.. Ma ona wiele zupełnie wyjątkowych zalet i wydaje się prawie niewiarygodne,, że taki właśnie związek został odkryty jako pierwszy spośród antybiotyków. Nie znaczy to, aby związki o charakterze antybiotyków nie były znane uprzednio; niektóre odkryto i zastosowano do leczenia miejscowego już wcześniej. Penicylina była jednak pierwszym antybiotykiem, nadającym się do podawania ogólnego u człowieka. Historia odkrycia penicyliny przez Fleminga, jej izolacji i badań nad nią przeprowadzonych kilkanaście lat później w Oksfordzie przez Floreya i Chaina ze współpracownikami jest obecnie zbyt znana, aby ją tu powtarzać. Potrzeba było lat, aby otrzymać czystą penicylinę, a jednostka jej aktywności odpowiadająca, jak wiadomo obecnie, 0,6 p,g substancji, przetrwała do dzisiejszych czasów, chociaż aktywność później odkrytych penicylin wyraża się w jednostkach, wagowych.  Na skalę przemysłową penicylina jest otrzymywana wyłącznie jako produkt biosyntezy, zachodzącej w hodowli pleśni zdolnych do jej wytwarzania. Obecnie stosuje się do tych celów bardzo wydajne mutanty szczepów Penicillium chrysogenum, hodowane na odpowiednim podłożu płynnym. W początkowym etapie hodowli prowadzonej na skalę przemysłową stwierdzono, że istnieją 4 różne penicyliny, oznaczone jako F, G, X, i K. Spośród nich penicylina G, czyli penicylina benzylowa, ma najbardziej pożądane właściwości. Dzięki zastosowaniu odpowiedniego „prekursora”, kwasu fenylooctowego, osiąga się stan, w którym praktycznie tylko ta penicylina jest syntetyzowana.

Nitrofurantoiną łatwo się wchłania po podaniu doustnym i jest szybko wydalana z moczem, natomiast jej stężenia w surowicy są bardzo małe, częściowo wskutek szybkiego unieczynniania w tkankach. Handlowym preparatom makrokrystalicznym przypisuje się lepsze wchłanianie i wobec tego mniejsze zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W badaniach przekrojowych Meyer i wsp. (1974) stwierdzili statystycznie znamienne różnice w dostępności biologicznej pochodnych nitrofuranu. Nie stwierdzono żadnej znaczącej korelacji między stężeniem w moczu a szybkością rozpadu tabletki i rozpuszczalnością preparatu. Dwa preparaty makrokrystaliczne wykazywały mniejszą dostępność biologiczną niż większość pozostałych, ale uzyskiwane stężenia były wystarczające i różnice nie były znamienne. Tylko ok. V3 dawki nitrofurantoiny odzyskuje się z moczu. Największe stężenie w surowicy występuje 1-2 h po doustnym podaniu leku i wg większości autorów wartość ta nie przekracza 2,5 ug/ml. Nawet ta niewielka ilość leku pojawiająca się w surowicy szybko znika, ponieważ okres półtrwania wynosi zaledwie 20 min. Stężenia w moczu zwykle wahają się w granicach 15-46 ug/ml; stężenia przekraczające MIC większości wrażliwych drobnoustrojów są wykrywalne w ciągu 6 h. Sól sodowa nitrofurantoiny podana domięśniowo w dawce 180 mg osiąga maksymalne stężenie w surowicy (1,8-6,4 jig/ml) 30 min po wstrzyknięciu, natomiast największe stężenie w moczu, wynoszące 180-264 p,g/ml, występuje po l h (Cox i wsp., 1971). Po doustnym podaniu przeciętnych dawek nitrofurantoiny stężenie w mleku i płynie owodniowym nie jest znaczące, a stężenie we krwi pępowinowej na ogół mniejsze niż u matki (Perry i LeBlanc, 1967).

U wielu chorych, zwykle z uszkodzoną czynnością nerek, po leczeniu nadmiernymi dawkami nitrofurantoiny występowały zapalenia nerwów obwodowych. Początek choroby może być nagły, ze stopniowym narastaniem zaburzeń czucia obwodowego, silnymi bólami, osłabieniem odruchów oraz zanikiem mięśni, prowadzących do ciężkiego upośledzenia sprawności. Z przypadków opisanych przez Cravena (1971) wynika, że zapalenie nerwów obwodowych może rozwinąć się u chorych z nieznacznym upośledzeniem czynności nerek, nie prowadzącym do zwiększenia stężenia mocznika we krwi. Po odstawieniu leku wyzdrowienie jest zwykle całkowite, ale jak wynika z obserwacji Feltsa i wsp. (1971), nie można przywrócić prawidłowego przewodnictwa nerwowego jedynie przez zmniejszenie dawki leku. Uszkodzenie tkanki nerwowej nie jest bezpośrednim następstwem mocznicy, ponieważ upośledzenie przewodnictwa nerwowego obserwuje się także-u zdrowych osób po podaniu przeciętnych dawek nitrofurantoiny (Toole i wsp., 1968). Rozważono możliwość niedoboru kwasu foliowego jako czynnika przyczynowego, ponieważ u niektórych chorych rozwijała się niedokrwistość megaloblastyczna (być może w wyniku działania hydantoinowego fragmentu cząsteczki nitrofurantoiny). Jednak Felts i wsp. (1971) nie stwierdzili żadnych-zmian, które potwierdzałyby ten mechanizm. U chorych z niedoborem G-6-PD mogą wystąpić przełomy hemolityczne,. podobnie jak po stosowaniu innych leków.

Jest to prawie biały, krystaliczny proszek, rozpuszczalny w wodzie w stosunku 100 mg/ml, w alkoholu — 5 mg/ml, w chloroformie — 4 mg/ml. Metronidazol jest silnym środkiem rzęsistkobójczym, aktywnym w stężeniach 1,0-2,5 pig/ml. Nie działa na rodzaj Candida. Silnie hamuje wzrost bakterii beztlenowych i pierwotniaków (Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus i Entamoeba histolytica), natomiast nie działa na bakterie tlenowe i niektóre pierwotniaki, jak świdrowce. Mając przez długi czas utrwaloną pozycję jako środek rzęsistkobójczy, na nowo nabrał on znaczenia dzięki swojej aktywności wobec bakterii beztlenowych (Brogden i wsp., 1978, Symposium, 1978). Precyzyjny mechanizm działania przeciwbakteryjnego tego związku jest przedmiotem dyskusji (La Russo i wsp., 1978), związany jest jednak z działaniem na DNA metabolitu o zredukowanej grupie nitrowej. Przypomina to bardzo działanie nitrofuranów, do których metronidazol jest podobny nie tylko jako związek silnie bakteriobójczy, ale również jako uczulający na promieniowanie i jako mutagen dla niektórych bakterii. Działaniu przeciwbakteryjnemu metronidazolu towarzyszy unieczynnienie, a drobnoustroje oporne na ten lek na ogół go nie rozkładają, chociaż niektóre bakterie tlenowe mogą go powoli unieczynniać. Dyskutowano możliwość, że obecność „takich drobnoustrojów, np. w pochwie lub zakażeniach mieszanych, wywołanych przez bakterie pochodzące z kału, może zmniejszać działanie lecznicze (Ralph i Clarke, 1978).

Jest to duża grupa związków heterocyklicznych o 5-atomowym pierścieniu przypominającym nitrofurany. Niektóre nitroimidazole wykazują–aktywność wobec wielu różnych pierwotniaków i bakterii. Wprawdzie niewiele z nich znalazło zastosowanie kliniczne (Bachman i wsp., 1969; Miller i wsp., 1970), o zainteresowaniu tą grupą świadczy jednak fakt, że spośród 9 związków wymienionych przez Meingassera i Mietha (1976) 7 otrzymało nazwy potoczne. Ogromny sukces metronidazolu w leczeniu rzęsistkowicy (i coraz większej liczby innych schorzeń pasożytniczych) sprowokował oczywiście-innych producentów do prób stworzenia nowych związków, które znalazłyby się  na  tym  dochodowym  rynku; jednak  2  inne  właściwości  metronidazolu szczególnie pobudziły do badań nad zbliżonymi związkami. Jedną z nich jest. aktywność wobec bakterii beztlenowych, zwłaszcza z rodzaju Bacteroides, drugą — uczulanie komórek na napromieniowanie; poza faktem, że zarówno aktywność przeciwpierwotniakowa i przeciwbakteryjna, jak i uczulenie na napromieniowanie związane są z niedotlenieniem. Komórki litych guzów nowotworowych są słabo utlenowane i z tego powodu stosunkowo trudno giną w wyniku napromieniowania. Próby przezwyciężenia tych trudności przez stosowanie tlenu pod ciśnieniem uwieńczone były tylko częściowym powodzeniem, niewątpliwie w związku z ograniczonym dostępem tlenu do komórek nowotworowych i szybkim jego usuwaniem.

Metronidazol jest stosowany głównie w leczeniu rzęsistkowicy; jego skuteczność jest bardzo dobra, a działanie szybkie, nawet jeśli leczenie trwa krótko (400 mg co 12 h, łączna dawka 2 g; Hayward i Roy, 1976), a także po pojedynczej dawce (Csonka, 1971; Wood i Monro, 1975). U niektórych chorych konieczne jest powtórzenie kuracji, intensywne leczenie albo stosowanie dodatkowych leków. Metronidazol jest równie skuteczny jak penicylina w leczeniu anginy Vincenta, jest też coraz powszechniej stosowany w zakażeniu bakteriami z rodzaju Bacteroides. W skojarzeniu z innymi lekami jest stosowany zapobiegawczo w zabiegach chirurgicznych i ginekologicznych, połączonych z ryzykiem zakażenia niezarodnikującymi bakteriami beztlenowymi (Brodgen i wsp., 1978; Willis i wsp., 1978). Ze względu na działanie przeciwkrętkowe lek próbowano stosować w leczeniu kiły, jednak penicylinę uważa się za skuteczniejszą. Jego jedyne znaczenie w kile polega na tym, że może on powodować błędne rozpoznanie, ponieważ surowica chorych otrzymujących metronidazol może unieruchomić krętki w teście immobilizacji krętków (Wilkinson i wsp., 1967). Metronidazol działa nadzwyczaj skutecznie w leczeniu pełzakowatych ropni wątroby.